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"Dead Rising 2" se passa alguns anos após os incidentes testemunhados por West em Willamette, Colorado. Agora, o vírus que transformou a população em mortos-vivos se espalhou pelos Estados Unidos. O palco da nova aventura é Fortune City, uma versão caricata de Las Vegas, onde o jogador encontra o motoqueiro Chuck Greene, novo herói da história que deve lutar contra as criaturas e salvar civis inocentes da morte certa.

A mecânica de tempo continua presente, o que pressiona o jogador a tentar otimizar suas tarefas, mas como o novo protagonista não é fotógrafo, o esquema de tirar fotografias do anterior foi eliminado.