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Ainda dentro dos eventos do primeiro jogo, American McGee's Alice, a garota torna-se insana, acreditando ser a responsável por um incêndio que destruiu sua casa e matou sua família. Depois que 11 anos se passaram desde a morte de seus pais e sua irmã, ela agora reside em um orfanato na Londres da Era vitoriana sob os cuidados do doutor Angus Bumby, um psiquiatra que usa a hipnose para ajudar os pacientes e crianças a esquecerem seus traumas e memórias dolorosas. Embora ela acredite estar curada de sua loucura e de sua catatonia (porque Alice era catatônica), alucinações do País das Maravilhas continuam a aparecer.